Cette cathédrale fut la première à être achevée sur le continent (en 1598). Le sanctuaire ne manque pas d'originalité : les deux clochers ressemblent à un jeu de cubes gigognes, et sur le portail dépouillé l'aigle aztèque, juché sur un nopal, a remplacé le blason d'Espagne. Après son saccage par les troupes révolutionnaires en 1915, l'intérieur est resté d'une impressionnante sobriété. Dans la nef de gauche, la Capilla del Cristo de las Ampollas (chapelle du Christ des ampoules) attire toujours de nombreux fidèles.