Commencé en 1468 et achevé au 18e s., le sanctuaire a vu se succéder nombre d'artistes tels que Sangallo, Bramante ou Vanvitelli. L'église à la façade sobre et harmonieuse (contournez-la pour voir la belle abside trilobée) s'ouvre par trois portes de bronze. La sacristie St-Marc, ornée de fresques de Melozzo da Forli, et la sacristie St-Jean, décorée par Luca Signorelli, préparent à la découverte de la Santa Casa, à la croisée du transept, somptueusement décorée de marbres sculptés.